IL MIELOMA MULTIPLO

Il mieloma multiplo è un tumore del sangue che coinvolge le cellule deputate alla produzione di anticorpi o immunoglobuline (proteine presenti nel sangue) chiamate plasmacellule che, fisiologicamente, risiedono nel midollo osseo. Il midollo osseo è l’organo predisposto alla produzione delle cellule del sangue (globuli rossi, globuli bianchi, piastrine) e si trova dentro le ossa (vertebre, coste, bacino, femori, etc). Nel mieloma le plasmacellule assumono caratteristiche di tipo maligno, proliferano in continuazione e gradualmente tolgono spazio alle cellule normali del midollo. Le cellule malate rilasciano sostanze chimiche infiammatorie (citochine) che tendono ad assottigliare il tessuto osseo normale, causando dolori ossei e fratture diffuse. Inoltre producono una proteina anomala, chiamata componente monoclonale, che può essere riscontrata nel sangue o nelle urine.

Le immunoglobuline normali (anticorpi) hanno un ruolo molto importante all’interno del sistema immunitario dell’organismo, nella difesa dalle infezioni, poiché riconoscono i microbi che lo invadono e ne permettono l’identificazione e la successiva eliminazione. Al contrario, l’immunoglobulina monoclonale prodotta dalle cellule del mieloma, non è funzionante ed anzi interferisce con la produzione delle immunoglobuline normali, causando una particolare suscettibilità del paziente alle infezioni oltre che danneggiare l’organismo a livello micro vascolare, in particolare a livello renale.

INCIDENZA

Il mieloma rappresenta l’1,2% di tutti i tumori e il 13% delle neoplasie ematologiche, con un’incidenza media ogni anno di 9,5 casi ogni 100.000 uomini e 8,1 ogni 100.000 donne. È una patologia dell’età avanzata (età mediana alla diagnosi 70 anni) con un’incidenza nel complesso stabile ma una prevalenza in aumento considerato l’allungamento della vita, mentre la mortalità è in calo negli ultimi anni.

CLASSIFICAZIONE

La componente monoclonale, come tutti gli anticorpi, è formata da due proteine di grandi dimensioni (chiamate catene pesanti) e due proteine più piccole (catene leggere). Queste proteine presentano una certa variabilità strutturale, che viene utilizzata per la classificazione delle componenti monoclonali:
– le catene pesanti possono essere di isotipo G o A, molto più raramente D o M;
– le catene leggere possono essere di isotipo kappa (k) o lambda (λ).

Figura 1: la componente monoclonale, costituita da due catene pesanti e due leggere

Per distinguere le diverse gammopatie monoclonali si usano tre parametri:

  • la quantità di componente monoclonale nel sangue;
  • la percentuale di plasmacellule nel midollo osseo;
  • l’eventuale presenza di sintomi legati alla gammopatia.

È possibile in questo modo identificare tre condizioni cliniche:

  • Gammopatie monoclonali di significato indeterminato (chiamate anche MGUS): la componente monoclonale è < 3 g/dl, la percentuale di plasmacellule nel midollo osseo è < 10% e non ci sono sintomi clinici di rilievo.
  • Mieloma multiplo: la percentuale di plasmacellule nel midollo osseo è ≥ 10%, e può essere associata a una componente monoclonale nel sangue ≥ 3 g/dl. In circa il 10-15% dei pazienti affetti da mieloma multiplo le plasmacellule tumorali producono solo catene leggere (mieloma micromolecolare). Più raramente (nell’1–2% dei pazienti) le cellule del mieloma non producono anticorpi o ne producono quantità minime (mieloma non secernente).

Figura 2: Elettroforesi siero proteine in paziente con MM secernente a sinistra e con MM non secernente o micromolecolare a destra

La presenza di sintomi legati alla malattia permette di distinguere i casi di mieloma multiplo sintomatico dai casi di mieloma multiplo asintomatico.

Plasmocitoma solitario

È un tumore raro, caratterizzato dall’accumulo di plasmacellule tumorali in una ristretta zona del corpo. Le plasmacellule nel midollo osseo sono inferiori al 10%, la componente monoclonale è spesso di piccola entità o assente, e non sono presenti i sintomi tipici del mieloma multiplo.

SINTOMI E SEGNI

Il mieloma multiplo può manifestarsi con sintomi eterogenei. In un terzo dei casi il riscontro è occasionale attraverso l’esecuzione dell’elettroforesi delle sieroproteine in corso di esami di routine. Quando il mieloma è sintomatico, nel 50% si presenta con una localizzazione ossea, nel 10-20% con un’insufficienza renale.

Molto spesso il primo sintomo del mieloma multiplo è rappresentato dal dolore osseo (60%), che è generato dall’invasione delle plasmacellule nel midollo osseo. Il dolore osseo viene aggravato dai movimenti, soprattutto a livello delle coste, e della colonna vertebrale. A livello delle ossa possono verificarsi lesioni litiche e fratture, più spesso a carico dei segmenti ossei sottoposti a carichi di lavoro continuo (ad esempio le vertebre). I pazienti possono sviluppare anemia (70%), e come diretta conseguenza avvertire stanchezza importante e facile affaticabilità. Un danno renale si riscontra nel 20-40% dei pazienti alla diagnosi. Le infezioni ricorrenti (per esempio bronchiali, polmonari, o delle vie urinarie) sono un altro segno della malattia. L’elevazione dei livelli di calcio plasmatico sono elevati solo in una piccola frazione dei pazienti provocando confusione mentale.  La presenza di grandi quantità di componente monoclonale aumenta la viscosità del sangue, fino a causare mal di testa e confusione, e può bloccare l’afflusso di sangue al cuore o al cervello, causando infarto o ictus.

Figura 3: I sintomi del Mieloma Multiplo: le lesioni litiche, la precipitazione delle catene leggere a livello del rene, l’infiltrato midollare di plasmacellule

CAUSE

Le cause del mieloma multiplo sono ancora sconosciute. Alla base della malattia, come nella maggior parte delle neoplasie maligne, vi sono alterazioni acquisite (non ereditaria!) del DNA di una o più sottopopolazioni cellulari (cloni). Nel caso del mieloma queste alterazioni si verificano inizialmente durante la sequenza di sviluppo e maturazione dei linfociti B e quindi successivamente anche in altri processi legati alla proliferazione cellulare.
Alla luce delle più recenti scoperte scientifiche sembrerebbe che tutte le forme di mieloma derivino da una condizione benigna chiamata MGUS (gammopatia monoclonale di incerto significato) rappresentata da un modesto accumulo di plasmacellule malate a livello midollare in assenza di sintomi clinici. Tale MGUS può evolvere in mieloma solo in una piccola frazione dei casi e necessita solo di controlli annuali.

DIAGNOSI

La diagnosi di mieloma viene talora posta in seguito allo svolgimento di normali esami di controllo, prima che la malattia abbia causato dei sintomi.

La diagnosi di mieloma si fonda su due elementi clinici:

  1. aumento significativo del numero di plasmacellule maligne all’interno del midollo osseo, rilevabile mediante aspirato midollare e biopsia ossea (eseguiti a livello della cresta iliaca posteriore del bacino);
  2. presenza di immunoglobuline monoclonali nel sangue e di proteina di Bence-Jones nelle urine, entrambi rilevabili tramite tecnica di elettroforesi o immunofissazione. La proteina di Bence-Jones è costituita solo da una parte degli anticorpi monoclonali, le cosiddette “catene leggere” Kappa o Lambda. Se il mieloma secerne solo catene leggere viene definito micromolecolare.

Dopo che la componente monoclonale è stata tipizzata e quantificata, bisogna identificare gli eventuali danni causati dalla malattia a organi e tessuti. A questo scopo si utilizzano:

  • l’emocromo, cioè la conta delle cellule del sangue, che serve a valutare la funzionalità del midollo osseo;
  • gli esami chimici del sangue, che misurano la funzionalità renale e la quantità di calcio nel sangue;
  • gli esami radiologici, come la radiografia o la TAC dello scheletro, che permettono di valutare la presenza e l’entità delle lesioni ossee associate alla malattia. Possono seguire esami ancora più approfonditi, come la risonanza magnetica (RMN) e la PET, che permettono di studiare più in dettaglio le singole lesioni.

PROGNOSI

Ad oggi si utilizzano per stratificare l’aggressività della malattia dei criteri laboratoristici (International Staging system score basato su livelli sierici di 2 proteine: albumina e beta 2 microglobulina) e genetici (presenza di determinate mutazioni genetiche cone la traslocazione t(4,14) o la delezione 17p13).

I trattamenti attuali non permettono in genere di ottenere una guarigione, ma possono garantire un buon controllo della malattia per periodi sempre più prolungati.

TERAPIA

Una volta posta la diagnosi di mieloma multiplo bisogna capire se la malattia sia sintomatica (symptomatic myeloma) o no (smoldering myeloma), ovvero se stia già danneggiando il fisico. Nella maggior parte dei casi questi sintomi sono legati a livelli elevati di calcio nel sangue, ad insufficienza renale, ad abbassamento dei valori di emoglobina ed alla presenza di lesioni ossee evidenziabili con radiografie, TAC o risonanza magnetica (criteri CRAB). Solo in caso di una malattia sintomatica si è autorizzati ad iniziare un trattamento, eccetto in specifici studi clinici. La malattia asintomatica richiede solo un controllo clinico.

La strategia terapeutica è essenzialmente correlata all’età e allo stato del paziente.

      C= IperCalcemia

      R = Insufficienza Renale

      A = Anemia

      B = Lesioni ossee (Bone)

Figura 4: Criteri di trattamento del Mieloma Multiplo sintomatico

Da un punto di vista terapeutico le possibilità di cura di questa malattia sono molto migliorate negli ultimi 15 anni passando da una situazione in cui la disponibilità di farmaci efficaci era molto scarsa a una situazione odierna con molteplici nuovi farmaci «target» e nuove combinazioni.

Pazienti candidabili a trapianto autologo di cellule staminali

Per i pazienti in buone condizioni cliniche generali e non anziani (solitamente si usano i 70 anni di età come soglia), si utilizza una chemioterapia iniziale (terapia di induzione) basata su un farmaco chiamato bortezomib in associazione a cortisone e ad un terzo agente (talidomide) che permette di ridurre rapidamente la quantità di cellule tumorali e di alleviare i sintomi.  Tale terapia viene somministrata ambulatorialmente ed è generalmente ben tollerata.
I risultati ottenuti con questo approccio vengono poi consolidati con uno o due trapianti di cellule emopoietiche autologhe.  La prima fase della procedura consiste nella mobilizzazione delle cellule staminali: grazie alla somministrazione di appositi farmaci, le cellule staminali del paziente si spostano dal midollo osseo (dove si trovano normalmente) nel sangue. Le cellule staminali vengono poi prelevate dal sangue e conservate a bassissime temperature (criopreservate).
La fase successiva consiste nella somministrazione di una chemioterapia ad alte dosi, seguita dalla reinfusione delle cellule staminali criopreservate. La chemioterapia ad alte dosi (melphalan) causa una importante citopenia (riduzione delle cellule del sangue), che espone il paziente ad un elevato rischio di infezioni. Per questo, durante la fase di citopenia, il paziente è ricoverato in una camera sterile.

Dopo il trapianto il paziente viene avviato a una terapia di mantenimento con Lenalidomide. Durante il follow-up il paziente viene seguito con periodiche visite ed esami ematochimici di controllo.

Pazienti NON candidabili a trapianto autologo di cellule staminali

Per i pazienti anziani o non in buone condizioni cliniche generali che non possono eseguire un trapianto autologo vengono eseguite invece chemioterapie più blande che possono comprendere bortezomib in associazione a cortisone e melphalan (VMP)o a lenalidomide e cortisone (VRD) oppure solo lenalidomide più cortisone (RD). L’obiettivo è ottenere la migliore risposta possibile per garantire un controllo prolungato della malattia.

Una rivoluzione, nell’approccio terapeutico, è rappresentata dall’aggiunta, agli attuali regimi in uso, dell’anticorpo monoclonale antiCD38 (Daratumumab). Un anticorpo è una grande proteina che viene generata come parte del normale sistema immunitario per neutralizzare oggetti estranei come batteri e virus.
Daratumumab è un anticorpo destinato specificamente a individuare ed eliminare un particolare oggetto dannoso nel corpo, in questo caso cellule plasmatiche cancerose. Non è una chemioterapia. Daratumumab agisce direttamente uccidendo le plasmacellule neoplastiche e/o aiutando il sistema immunitario a distruggerle. L’aggiunta di daratumumab agli attuali schemi Rd e VMP è in grado di incrementare i tassi e la profondità delle risposte ottenute.

Pazienti con malattia recidivata o refrattaria

Se la malattia ricade o progredisce dopo questa prima linea terapeutica, la qualità e la durata della risposta ottenute dalle terapie precedenti guidano la scelta. Un eventuale trapianto autologo di cellule emopoietiche può in certi casi essere usato anche in seconda linea per consolidare la risposta. In casi selezionati anche il trapianto allogenico di cellule emopoietiche da donatore può consentire l’ottenimento di risposte prolungate, tuttavia, in considerazione della introduzione nelle sperimentazioni cliniche di diversi nuovi farmaci efficaci contro il mieloma, il trapianto viene sempre meno utilizzato per questa malattia.

Sono stati recentemente approvati numerosi farmaci che si possono utilizzare dalla seconda linea di terapia in avanti quali: Carfilzomib, Ixazomib, Daratumumab, Pomalidomide, Belantamab Mafodotin. Molti altri sono in fase di sperimentazione tra cui l’utilizzo di CAR-T nei pazienti giovani, una metodica volta a potenziare il sistema immunitario del paziente. I linfociti T vengono prelevati e riprogrammati in laboratorio per creare cellule T geneticamente modificate e dotate di un recettore in grado di riconoscere e combattere le cellule tumorali.

Figura 5: CAR-T

EFFETTI COLLATERALI DELLE TERAPIE

Chemioterapia
La chemioterapia è un trattamento citotossico, che uccide preferenzialmente le cellule che si riproducono rapidamente, come le cellule tumorali. Anche alcune delle normali cellule del corpo sono sensibili alla chemioterapia, soprattutto quelle che formano i capelli, quelle che rivestono l’apparato digerente e le stesse cellule del sangue. Per questo la chemioterapia porta molto spesso alla perdita dei capelli (che però ricrescono qualche mese dopo l’interruzione della terapia) e può causare nausea (che può essere controllata con opportuni farmaci), infiammazione della bocca e disturbi intestinali (diarrea, stipsi).
L’eliminazione delle cellule del sangue dovuta alla chemioterapia aumenta il rischio di emorragie (a causa dei ridotti livelli di piastrine) e di infezioni (a causa dei ridotti livelli di globuli bianchi), e può causare spossatezza (a causa della riduzione dei livelli di emoglobina). Per combattere questi sintomi si usano trasfusioni di sangue o di cellule del sangue, e farmaci antibiotici o antifungini, fattori di crescita.
Tutti questi effetti collaterali sono temporanei, si possono controllare con farmaci specifici e si risolvono gradualmente, in tempi più o meno lunghi, dopo la fine della chemioterapia. Grazie all’uso delle terapie di supporto, l’incidenza degli effetti indesiderati è molto minore rispetto al passato.
Inoltre, non è detto che tutti i pazienti sviluppino questi effetti collaterali, dato che ci sono differenze individuali nella reazione ai farmaci, e uno stesso paziente può avere effetti collaterali diversi in diversi cicli di chemioterapia. L’assenza di effetti collaterali non indica assolutamente che la terapia non stia funzionando.

Corticosteroidi
I corticosteroidi sono farmaci simili a sostanze naturalmente presenti nel nostro corpo, quando vengono assunte alle dosi e per i tempi necessari al trattamento possono causare effetti collaterali di vario tipo.
Per quanto riguarda l’umore e il comportamento, possono avere un effetto stimolante, mobilitando le energie del corpo, ma anche causare disturbi del sonno, insonnia, agitazione, irascibilità e aumento della pressione sanguigna. Possono far aumentare la produzione di succhi gastrici e quindi causare bruciore e acidità di stomaco, gastrite e, nei casi più gravi, portare allo sviluppo di ulcere gastriche. Per questo motivo i corticosteroidi vanno assunti preferibilmente a stomaco pieno, insieme a farmaci gastroprotettori  (che proteggono lo stomaco). A lungo andare, i corticosteroidi possono causare cambiamenti nell’aspetto dovuti a una ridistribuzione del grasso corporeo, e gonfiore localizzato in varie parti del corpo (compreso il viso).
I corticosteroidi possono modificare il metabolismo degli zuccheri fino a causare una particolare forma di diabete che però in genere scompare dopo la fine del trattamento. I corticosteroidi accelerano anche il metabolismo delle ossa, che diventano più fragili e a rischio di fratture (osteoporosi).

Bifosfonati
L’effetto collaterale più grave dei bifosfonati è un raro danno che colpisce solitamente l’osso della mandibola (osteonecrosi). L’osteonecrosi può essere scambiata inizialmente per una semplice alterazione delle radici dentali. Il danno osseo può essere molto doloroso, e il processo di guarigione avviene molto lentamente.
Per limitare il rischio di osteonecrosi, è consigliabile effettuare una bonifica dentale prima di iniziare la terapia con i bifosfonati. Durante il trattamento è importante curare l’igiene orale, controllare attentamente la salute della bocca ed evitare operazioni odontoiatriche. Anche dopo la fine della terapia bisogna effettuare controlli periodici dal dentista. Altri effetti collaterali dei bifosfonati, molto più rari, sono la carenza di vitamina D e di calcio.

Bortezomib, Carfilzomib, Ixazomib
Bortezomib può indurre diarrea o stipsi. Spesso porta a una riduzione temporanea del numero di piastrine nel sangue, che si risolve quasi sempre tra un ciclo di trattamento e l’altro. Il farmaco può causare una neuropatia, solitamente sensitiva (bruciore, alterata sensibilità al caldo/freddo, ipersensibilità al tatto), tipicamente notturna, che colpisce soprattutto le gambe ed è reversibile.
Durante il trattamento con bortezomib si possono osservare casi di riattivazione delle infezioni da herpes zoster, quindi è necessario effettuare una terapia profilattica antivirale.
Il carfilzomib può causare una tossicità cardiaca di tipo ischemico e aumentare il rischio di infarto o provocare una insufficienza cardiaca. Inoltre può provocare mancanza di fiato (dosplnea), ipertensione arteriosa e disturbi gastrointestinali (diarrea).

Talidomide, Lenalidomide, Pomalidomide
La talidomide può causare stitichezza, spossatezza e reazioni cutanee con arrossamento del viso e del busto. Può causare bradicardia, ma solo in rari casi è grave al punto da richiedere l’impianto di un pacemaker per correggere questo difetto. Questo farmaco può causare una neuropatia, solitamente sensitiva, con parestesie (tipo formicolii) e anestesie  (riduzione della sensibilità), che colpisce principalmente le gambe. La neuropatia migliora con la sospensione del farmaco ma raramente è completamente reversibile.
La talidomide può causare inoltre trombosi venosa profonda, che si manifesta con gonfiore, dolore o rossore e colpisce solitamente le gambe, raramente le braccia. La complicazione più grave è l’embolia polmonare. Il rischio di trombosi venosa profonda è più alto durante i primi mesi di terapia, e nei pazienti che hanno familiarità per questo disturbo.
La lenalidomide può causare spossatezza e reazioni cutanee con arrossamento del viso e del busto. A causa della sua tossicità ematologica, può aumentare il rischio di infezioni.
La lenalidomide può causare trombosi venosa profonda, che si manifesta con gonfiore, dolore o rossore e colpisce solitamente le gambe, raramente le braccia. La complicazione più grave è l’embolia polmonare. Il rischio di trombosi venosa profonda è più alto durante i primi mesi di terapia, e nei pazienti che hanno familiarità per questo disturbo. La pomalidomide ha una tossicità ematologica (riduzione dei valori di globuli bianchi, rossi e piastrine) maggiore.

Daratumumab
Un effetto collaterale di daratumumab che si verifica durante o poco dopo il completamento di un’infusione (quando il farmaco viene somministrato in una vena) viene chiamato una reazione correlata all’infusione. Sono state riportate reazioni correlate all’infusione in circa la metà dei pazienti trattati con daratumumab. Normalmente ciò si verifica con la prima infusione o entro poche ore dall’inizio dell’infusione.
Segni e sintomi delle reazioni correlate all’infusione possono comprendere sintomi respiratori, come naso tappato, tosse, irritazione alla gola, così come brividi, vomito e nausea. Sintomi meno comuni sono difficoltà a respirare (sibili), naso che cola, febbre, fastidio al petto, prurito della pelle, pressione arteriosa bassa o pressione arteriosa alta e liquidi nei polmoni (edema polmonare). La maggior parte delle reazioni correlate all’infusione fino ad ora sono state lievi o moderate, e si sono risolte con l’interruzione temporanea dell’infusione o con la somministrazione di farmaci per trattare l’effetto collaterale. L’infusione e i parametri vitali vengono monitorati strettamente dal personale infermieristico dedicato e il paziente viene invitato ad avvertire immediatamente infermieri o medici appena insorgano i sintomi sopra descritti.
Per ridurre la probabilità di una reazione correlata all’infusione di daratumumab, in base alla pratica clinica standard e alle relative istruzioni per l’uso del farmaco il paziente riceverà dei farmaci, quali steroidi, paracetamolo e antistaminici, approssimativamente 1 ora prima dell’infusione di daratumumab.
Daratumumab può aumentare la neutropenia e la trombocitopenia indotta dalla terapia di base. Durante il trattamento verrà monitorato periodicamente la conta completa delle cellule ematiche.

TERAPIA DI SUPPORTO

La malattia ossea richiede una terapia antidolorifica adeguata, spesso a base di farmaci oppiacei. Inoltre per ridurre il riassorbimento osseo legato alla malattia si utilizzano oggi farmaci specifici che inibiscono questi meccanismi. I bifosfonati sono la classe farmacologica più ampiamente utilizzata in questo contesto (pamidronato, clodronato, zolendronato).

Per la gestione dei problemi alle ossa può anche essere utile consultare un ortopedico e fare uso di presidi ortopedici (come il busto); in alcuni casi (per esempio se ci sono danni alla colonna vertebrale) si può ricorrere anche alla stabilizzazione chirurgica delle lesioni più a rischio di determinare fratture.

In circostanze particolari, soprattutto quando la malattia interessa unicamente una sede (mieloma solitario) o una sede extramidollare, o quando vi sono lesioni ossee resistenti alla chemioterapia all’origine di importanti dolori, la radioterapia rappresenta il trattamento più indicato.

In caso inoltre di anemia che non migliora pur in assenza di malattia attiva, l’utilizzo di eritropoietina può aiutare per ridurre la gravità del sintomo e migliorare la qualità di vita del paziente.In caso di insufficienza renale grave può essere necessaria l’emodialisi.
Il deficit di immunoglobuline fisiologiche determina una particolare suscettibilità del paziente alle infezioni. È importante quindi avviare una pronta terapia antibiotica in caso di febbre.

Non ci sono controindicazioni a ricevere una vaccinazione. L’unico rischio, soprattutto quando si è in trattamento, è che il vaccino non sia efficace e ci si ammali comunque.

Dottoressa Annalisa Citro

Specialista Ematologa
UOC Ematologia, Ospedale di Legnano, ASST Ovest Milanese

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