Identificazione di marcatori precoci per predire la risposta alla terapia con cellule CAR-T
Informazioni di contesto
Il linfoma diffuso a grandi cellule B (LBCL) è una forma aggressiva di tumore che, nonostante l’efficacia iniziale della chemioterapia di prima linea, ricorre o è resistente in circa il 40% dei pazienti. Negli ultimi anni, le terapie con cellule CAR-T anti-CD19 hanno rivoluzionato il panorama, offrendo risposte durature in circa il 30-35% dei casi recidivati o refrattari a due linee di trattamento. Studi clinici hanno dimostrato che impiegare le CAR-T già alla prima ricaduta migliora la sopravvivenza e ha portato all’approvazione di due prodotti – axi-cel e liso-cel – in questo contesto. Tuttavia, la maggioranza dei malati non ottiene una guarigione definitiva. Resta dunque fondamentale capire i meccanismi di resistenza e individuare biomarcatori predittivi prima dell’infusione.
Propositi
Il progetto si propone di studiare in modo integrato i fattori clinici, biologici, genomici e immunologici che influenzano la risposta alla terapia con cellule CAR-T nei LBCL in prima ricaduta. Abbiamo in previsione l’analisi di circa 50 pazienti per anno.
L’ipotesi di lavoro è che l’assetto biologico del tumore – e in particolare una popolazione di monociti caratterizzata da un preciso profilo genico – plasmi il microambiente del paziente, riducendo l’efficacia delle cellule CAR-T. Per verificarlo, si raccoglieranno dati clinico-ematochimici e campioni di sangue e plasma di pazienti trattati in seconda linea con axi-cel e, liso-cel. Al momento sono stati analizzati 30 pazienti.
Sviluppo
Il progetto si articola in quattro linee di lavoro:
- Collezione dati e campioni – valutazione di risposte, sopravvivenza, tossicità e correlazione con terapie ponte e carico tumorale.
- Genetica del tumore – analisi delle mutazioni e delle alterazioni cromosomiche nel DNA circolante (ctDNA) prima e dopo trattamento, per monitorare l’evoluzione clonale e misurare la malattia minima residua.
- Profilazione immunitaria – uso di citometria a flusso ad alta complessità e analisi trascrittomiche per caratterizzare sia il microambiente tumorale sia il sistema immunitario periferico, con particolare attenzione ai monociti.
Inoltre, abbiamo in programma l’utilizzo di applicativi di Intelligenza Artificiale, in particolare l’applicazione di algoritmi di machine learning, che verranno impiegati per integrare l’analisi dei parametri clinico-biologici e prevedere la risposta e la sopravvivenza.
Obiettivo
Obiettivo ultimo è identificare un insieme di biomarcatori accessibili e un modello predittivo che permetta di selezionare in modo ottimale i pazienti destinati a beneficiare della terapia con CAR-T e di orientarli, se necessario, verso terapie alternative (anticorpi bispecifici, CAR-NK allogeniche). Questo approccio innovativo potrebbe non solo aumentare il tasso di guarigione, ma anche migliorare la sostenibilità economica del percorso terapeutico.
