TERAPIA CAR-T CELLS NEL LINFOMA PRIMITIVO DEL MEDIASTINO A GRANDI CELLULE B (PMBCL O PML)
Desidero condividere un aggiornamento sul mio percorso di ricerca attualmente in corso presso il laboratorio del Prof. Marco Ruella (Ruella Lab), Perelman School of Medicine, University of Pennsylvania.
In estrema sintesi, grazie al supporto ricevuto da AIL e dalla università degli studi di Milano (Prof. Paolo Corradini), sto avendo l’opportunità di partecipare a tre progetti principali che stanno contribuendo in modo significativo alla mia formazione, con un’esposizione concreta alla ricerca traslazionale e preclinica nel campo dell’immunoterapia dei tumori ematologici.
1. Studio retrospettivo sull’utilizzo delle CAR T-cells anti-CD19 in seconda linea nei linfomi aggressivi
Il primo progetto di cui mi sto occupando è uno studio traslazionale condotto su circa 50 pazienti affetti da linfoma a grandi cellule B (LBCL), trattati con CAR T-cells anti-CD19 in seconda linea. Questo trattamento è stato reso possibile grazie all’estensione delle indicazioni d’uso sulla base dei risultati dei principali studi randomizzati (ZUMA-7, TRANSFORM), indicazioni che sono state recentemente recepite anche in Italia, ampliando così l’accesso a questa strategia terapeutica innovativa anche nel nostro Paese.
Il lavoro si propone di identificare fattori clinici e biologici predittivi di risposta, tossicità e sopravvivenza, in una popolazione reale non selezionata.
In questo contesto, ho contribuito attivamente alla raccolta e all’analisi dei dati clinici, nonché alla caratterizzazione immunofenotipica delle CAR T-cells utilizzando citofluorimetria spettrometrica ad alta risoluzione. Uno dei focus principali riguarda il profilo immunologico delle cellule al momento della linfocitoaferesi e durante le prime fasi dell’espansione in vivo, al fine di identificare eventuali correlazioni con l’efficacia clinica.
Parallelamente, ho collaborato alla gestione del biobancaggio dei campioni di plasma e PBMC, fondamentale per futuri studi su biomarcatori circolanti, inclusa la cosiddetta “biopsia liquida” (ctDNA). Questo studio rappresenta un esempio concreto di come la ricerca traslazionale possa guidare decisioni terapeutiche più personalizzate, anche grazie all’integrazione tra dati clinici e analisi biologiche avanzate.
2. Analisi delle tossicità associate alle CAR T-cells anti-BCMA
Il secondo progetto su cui sto lavorando riguarda uno studio su circa 150 pazienti volto a caratterizzare le tossicità associate all’utilizzo delle CAR T-cells anti-BCMA (B-cell maturation antigen) in pazienti affetti da mieloma multiplo recidivante o refrattario. Con l’approvazione di prodotti come ide-cel e cilta-cel, l’impiego delle CAR T-cells in questo setting è in forte espansione, ma restano importanti quesiti aperti riguardo agli effetti collaterali, in particolare le citopenie prolungate, il rischio infettivo e le complicanze neurologiche.
Il mio contributo si è focalizzato sull’analisi sistematica dei dati clinici e laboratoristici, e sulla esecuzione di alcuni esperimenti in vitro con l’obiettivo di identificare fattori predittivi di tossicità.
3. Sviluppo preclinico di CAR T-cells anti-CD30 per il linfoma di Hodgkin
Oltre agli studi di tipo traslazionale, sto attivamente partecipando ad un progetto di ricerca preclinica volto allo sviluppo di una nuova generazione di CAR T-cells dirette contro il CD30, un target altamente espresso nel linfoma di Hodgkin classico (cHL). Il progetto nasce dall’esigenza di ampliare le indicazioni delle CAR T-cells anche a tumori finora difficili da trattare con immunoterapia cellulare, come appunto il linfoma di Hodgkin.
Una delle principali sfide di questo approccio è rappresentata dal fenomeno del “fratricidio”, ossia l’eliminazione reciproca tra le CAR T-cells dovuta all’espressione endogena di CD30 sulle stesse cellule T attivate. Per superare questo ostacolo, sto utilizzando tecniche di gene-editing basate su CRISPR-Cas9 per generare cellule T CAR anti-CD30 in cui il gene CD30 è stato knock-out (CD30KO), preservando la funzionalità delle CAR T-cells senza incorrere in fenomeni autodistruttivi.
L’obiettivo è generare dati preclinici solidi che possano supportare un futuro sviluppo clinico di questa tecnologia.
Considerazioni conclusive
L’esperienza maturata presso il Ruella Lab si sta rivelando estremamente formativa, non solo per la qualità scientifica dei progetti, ma anche per l’approccio interdisciplinare che caratterizza l’ambiente di lavoro. L’interazione quotidiana ed il poter aiutare i colleghi anche su tanti altri progetti differenti rispetto a quelli citati sopra rappresenta un’opportunità unica per acquisire competenze integrate, dalla progettazione preclinica alla validazione in ambito clinico.
Dal punto di vista personale, ho avuto modo di approfondire metodologie innovative, come la citofluorimetria spettrometrica, il gene-editing con CRISPR e l’analisi di big data clinico-biologici.
Federico Stella
