Le cellule CAR-T hanno rivoluzionato il trattamento dei linfomi aggressivi, offrendo a molti pazienti la possibilità di una remissione duratura. Tuttavia, non tutti ottengono lo stesso beneficio: una parte dei pazienti può andare incontro a ricaduta. Capire chi risponderà meglio alla terapia e perché resta una delle grandi sfide della ricerca attuale.
In Italia, grazie al progetto CAR-T SIE, coordinato dal professor Corradini dell’Istituto Nazionale dei Tumori di Milano e sostenuto da AIL Milano Monza Brianza, sono già stati raccolti i dati clinici di oltre 600 pazienti trattati dalla terza linea in poi, offrendo una fotografia unica della pratica clinica reale. Queste analisi hanno permesso di individuare alcuni fattori predittivi di risposta e di tossicità, che hanno già consentito ai clinici di ottimizzare la pratica quotidiana.
Fino ad oggi, i dati disponibili nella pratica reale riguardano soprattutto pazienti trattati dopo almeno due linee di terapia, quindi con malattia più complessa e un sistema immunitario spesso più provato dalle cure. Da poco più di un anno, però, le CAR-T sono disponibili anche in seconda linea, cioè già alla prima recidiva, in pazienti meno pretrattati e con un sistema immunitario potenzialmente più integro. Rimane quindi aperta una domanda fondamentale: le conoscenze maturate finora nei pazienti trattati dopo molte linee di terapia valgono anche in questo contesto più precoce, oppure entrano in gioco determinanti biologici differenti che condizionano la risposta?
Per rispondere a questa domanda è nato un nuovo studio coordinato dal team del professor Corradini presso il Laboratorio di Ematologia della Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori di Milano, sostenuto da AIL Milano Monza Brianza. Lo studio prevede la raccolta prospettica di dati clinici e campioni biologici di circa 340 pazienti trattati con CAR-T in seconda linea e si colloca all’interno dello studio prospettico osservazionale multicentrico CAR-T SIE, in uno sforzo collaborativo su scala nazionale.
L’obiettivo è, nel contesto di pazienti trattati dopo una sola linea di terapia, identificare i segnali predittivi della risposta, combinando l’analisi genetica del tumore e lo studio del sistema immunitario del paziente con strumenti avanzati di intelligenza artificiale. Nello specifico, la ricerca si concentrerà sull’analisi del DNA tumorale circolante per individuare mutazioni associate a resistenza; verrà inoltre studiata la composizione delle cellule immunitarie nel sangue e nel prodotto CAR-T prima e dopo l’infusione, con tecniche avanzate di citofluorimetria e trascrittomica, con l’obiettivo di capire come il tumore e il sistema immunitario interagiscono tra loro e influenzano il successo delle CAR-T in pazienti meno pretrattati e con un sistema immunitario potenzialmente più forte.
Un aspetto innovativo sarà l’uso di strumenti di intelligenza artificiale “spiegabile” (XAI), sviluppati in collaborazione con il Politecnico di Milano. Questi algoritmi integreranno i dati clinici e biologici per costruire modelli capaci di prevedere l’efficacia della terapia nel singolo paziente, e quindi aiutare i medici a scegliere con maggiore precisione chi trarrà il massimo beneficio dalle CAR-T.
Questo approccio potrà permettere non solo di descrivere l’efficacia e la sicurezza delle CAR-T in seconda linea, identificando biomarcatori predittivi di risposta o resistenza, ma anche di comprendere come le caratteristiche genetiche del tumore influenzano il comportamento del sistema immunitario. Infine, tramite i modelli di intelligenza artificiale verrà costruito un algoritmo predittivo in grado di supportare i medici nella scelta dei pazienti che più possono beneficiare della terapia.
L’impatto atteso è duplice: da un lato aumentare le probabilità di guarigione dei pazienti, dall’altro rendere più sostenibile l’uso di queste terapie per il sistema sanitario. In prospettiva, la conoscenza dei meccanismi di resistenza potrà aprire la strada a strategie alternative – come anticorpi bispecifici o nuove generazioni di cellule ingegnerizzate – per chi non risponde.
Questo studio è possibile grazie al contributo concreto di AIL Milano Monza Brianza, che sostiene il lavoro dei ricercatori dell’Istituto dei Tumori di Milano. È un esempio concreto di come l’impegno di AIL, alimentato dalla fiducia dei pazienti e delle famiglie, si traduca in progetti di ricerca capaci di avvicinarci sempre più a una cura personalizzata e duratura per il linfoma.
Dott.ssa Angelica Barone
Medico Ricercatore Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori
