L’immunoterapia sta rapidamente cambiando la storia clinica di pazienti che non avrebbero più avuto opzioni terapeutiche. In alcuni casi è possibile che raggiungano la guarigione con l’utilizzo di terapie innovative come le cellule CAR-T.

Due recenti pubblicazioni americane hanno riportato i dati retrospettivi derivati dall’esperienza sull’utilizzo del prodotto CAR-T diretto contro l’anti- gene CD19 – axicabtagene ciloleucel (axi-cel) – in pazienti affetti da linfoma aggressivo maturata nel “mondo reale”, ovvero successivamente alla chiusura dei protocolli sperimentali.

Il dato incoraggiante è che questi due studi hanno confermato livelli di efficacia e di tossicità analoghi a quelli già riportati nel protocollo sperimentale ZUMA-1, ma in una popolazione che in parte presentava caratteristiche di fragilità. I pazienti con età avanzata, comorbidità, malattia al sistema nervoso centrale pregressa o attuale, condizioni generali non ottimali, malattia in rapida evoluzione richiedente una terapia bridge nell’attesa della preparazione delle cellule CAR-T, non potevano essere arruolati nel protocollo, rappresentando quindi un gruppo orfano di opzioni terapeutiche.

Questi studi forniscono, invece, dati clinici incoraggianti per l’utilizzo commerciale di axi-cel anche in questo sottogruppo di pazienti. Tuttavia, entrambi i report hanno evidenziato che i pazienti che arrivano alla reinfusione delle CAR-T con elevato carico di malattia o in condizioni generali scadute traggono minore beneficio dalla terapia con CAR-T, in termini di minore sopravvivenza libera da malattia e maggiore rischio di tossicità gravi. In questo modo è stato delineato un sottogruppo di pazienti che necessita di particolare attenzione nella selezione per l’eventuale avvio a terapia con cellule CAR-T.

Un altro dato positivo è stato recente- mente riportato dal follow-up a lungo termine (mediana 42 mesi) dei soggetti arruolati in uno dei primi protocolli sperimentali con cellule CAR-T in pazienti con malattie linfoproliferative (per lo più linfoma aggressivo, ma anche linfoma indolente e leucemia linfatica cronica). Tale studio ha mostrato che circa il 50% dei pazienti che avevano ottenuto la risposta completa dopo terapia con cellule CAR-T l’aveva mantenuta per un tempo superiore a 3 anni, con alcune remissioni persistenti anche dopo 9 anni, suggerendo l’ipotesi di una definitiva guarigione. È stato riportato un tasso di complicanze tardive molto basso, tra cui rare neoplasie secondarie, e persistenza di immunodepressione prolungata (bassi livelli di linfociti B e ipogammaglobulinemia) ma in assenza di un significativo incremento di infezioni gravi.

Ulteriori risultati incoraggianti sono stati riportati quest’anno per l’utilizzo delle cellule CAR-T in istologie finora non trattate con CAR-T in pratica clinica. Lo studio ZUMA-2 ha utilizzato un nuovo prodotto CAR-T anti-CD19, parzialmente simile ad axi-cel ma con un costrutto differente, in pazienti con linfoma mantellare recidivato/refrattario. Gli autori hanno riportato un tasso di risposte complete del 59%, dimostrate non soltanto con metodiche radiologiche ma anche confermate con metodiche molecolari molto sensibili in grado di evidenziare anche minimi residui di malattia.

Questi risultati, associati a livelli di tossicità sostanzialmente sovrapponili a quelli riportati con axi-cel, hanno portato alla rapida registrazione per l’utilizzo clinico di questo prodotto (brexu- cabtagene autoleucel) negli Stati Uniti. Infine, dati promettenti sono stati recentemente riportati anche con l’utilizzo di CAR-T contro l’antigene CD30 in pazienti con linfoma di Hodgkin recidivato/refrattario, che hanno dimostrato tassi elevati di risposte complete e un profilo di tossicità estremamente favorevole. Sono ancora da conferma-re i risultati a lungo termine di questi nuovi prodotti.

Complessivamente, questi dati evidenziano come l’immunoterapia stia rapidamente cambiando la storia clinica di pazienti che non avrebbero più avuto opzioni terapeutiche, e che invece, in alcuni casi, possono giungere anche alla guarigione con l’utilizzo di terapie innovative come le cellule CAR-T.

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