ARMARE un esercito già armato, così da renderlo ancora più potente. È questa la strategia presentata da un team di ricercatori del Mit di Boston per potenziare l’efficacia delle terapie CAR-T contro i tumori solidi. La terapia con i linfociti T armati in laboratorio per combattere i tumori ha mostrato le sue potenzialità soprattutto nel campo dei tumori ematologici, dove due sono oggi i prodotti CAR-T approvati. Ma replicare i risultati incoraggianti anche nei tumori solidi finora è stato piuttosto difficile. Il team di Darrell Irvine del Koch Institute for Integrative Cancer Research del Mit di Boston però sulle pagine di Science dimostra, nei topi per ora, che è possibile potenziare l’efficacia delle cellule CAR-T contro i tumori solidi con un vaccino.

Potenziare le cellule CAR-T

Uno dei principali ostacoli nello sviluppo di terapie a base di CAR-T nella lotta ai tumori solidi è rappresentato dal fatto che i tumori sviluppano un ambiente immunosoppressivo che inibisce l’azione delle cellule del sistema immunitario. È come se in questo modo il tumore riuscisse a evadere il sistema di difesa dell’organismo, a suo vantaggio. I linfociti T modificati in laboratorio per riconoscere gli antigeni tumorali (la base della terapia CAR-T) non fanno eccezione. Irvine e colleghi hanno pensato di superare l’ostacolo potenziando ancora di più i linfociti CAR, con l’aiuto di un vaccino, capace di raggiungere le cellule CAR-T nei linfonodi e di stimolarle a combattere con più forza le cellule tumorali. “La nostra ipotesi è che se potenziamo le cellule T attraverso il loro recettore CAR nel linfonodo, le cellule riceveranno il giusto set di segnali per renderle più funzionali così da resistere ai segnali di spegnimento [indotti dall’ambiente tumorale, nda] ed essere ancora attivi quando si trovano nei pressi del tumore”, ha spiegato Irvine.

Il vaccino insieme a CAR-T

Il vaccino in questione è costituito da una molecola in grado di legarsi al recettore CAR collegato a una molecola lipidica che si lega a sua volta all’albumina, capace di raggiungere così i linfonodi (sedi ricche di cellule immunitarie). Qui, una volta presentato ai linfociti T da cellule specializzate, il vaccino attiva e induce la proliferazione delle cellule CAR-T. Il team di Irvine ha osservato il vaccino da solo non aveva effetti terapeutici, e che in assenza del vaccino, nei topi, la tecnologia CAR-T da sola non produceva risultati, e anzi non era possibile nemmeno rintracciare le cellule modificate in circolo dopo infusione nei topi.

Al contrario le cellule CAR-T proliferavano in presenza del vaccino, ma non solo: le due terapie combinate riuscivano a ridurre sensibilmente e a eliminare diversi tumori solidi (come glioblastoma e tumore al seno) in molti animali. Inoltre se i ricercatori provavano a iniettare altre cellule tumorali nei topi dopo l’eliminazione del tumore originale, le cellule CAR-T riuscivano a combatterle, anche se l’antigene espresso era leggermente diverso da quello del cancro per cui erano state ingegnerizzate in laboratorio. È come se, spiegano i ricercatori, una volta potenziate, le cellule CAR-T mantenessero una memoria e riuscissero a combattere i tumori anche se appaiono diversi da quello originale contro cui erano state create. Un possibile meccanismo utile nel caso in cui le cellule tumorali cambino nel tempo per eludere il sistema immunitario.

Gli studi clinici in futuro

La capacità di usare CAR per potenziare l’attività dei linfociti T e non solo per riconoscere i tumori dimostra come sia “multifunzionale” il recettore chimerico alla base della tecnologia, scrivono Nathan Singh e Carl H. June in una perspective sullo stesso numero della rivista. Ma aggiungono che anche se strategie di vaccinazione per aumentare l’efficienza di CAR-T sono già state tentate da altri gruppi, non è possibile ignorare il principale limite delle tecnologia sviluppata da Irvine e colleghi: non sappiamo se una simile strategia possa funzionare nell’essere umano, dove anche la sindrome da rilascio di citochine, tra i principali effetti collaterali della terapia, è più forte rispetto ai modelli animali. Alcuni test condotti in vitro mostrano che anche le cellule umane CAR-T potrebbero essere stimolate allo stesso modo e Irvine spera di testare l’approccio in clinica nei prossimi due anni.

Fonte: Repubblica

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