Il progetto triennale REDIRECT-IT si propone di integrare dati clinici, campioni biologici e intelligenza artificiale per orientare verso terapie più efficaci e personalizzate.
Divisione Ematologia Istituto Nazionale Tumori
Negli ultimi anni le immunoterapie “T-cell redirecting”, come le cellule CAR-T e gli anticorpi bispecifici, hanno trasformato la prognosi di molti pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B (LBCL) recidivato o refrattario (R/R). Queste terapie, infatti, sfruttano il sistema immunitario per riconoscere e distruggere le cellule tumorali, offrendo possibilità di risposta anche quando la malattia è tornata o non ha risposto ai trattamenti precedenti.
Nonostante questi progressi, una parte importante dei pazienti non ottiene remissioni durature oppure va incontro a recidiva. Oggi manca ancora qualcosa di fondamentale: biomarcatori predittivi di risposta che siano robusti scientificamente e facilmente trasferibili alla pratica clinica, per capire in anticipo chi risponderà bene, chi è a rischio di fallimento e quale sia la sequenza terapeutica migliore tra le opzioni disponibili (CAR-T, anticorpi bispecifici – BsAb, altri farmaci o trapianto).
È proprio da questa esigenza che nasce il progetto “REDIRECT-IT: biomarcatori longitudinali e intelligenza artificiale interpretabile per ottimizzare le terapie T‑cell redirecting nei linfomi a grandi cellule B recidivati/refrattari”. Si tratta di uno studio osservazionale prospettico della durata di tre anni che coinvolgerà circa 60–80 pazienti con LBCL R/R trattati con CAR-T e/o BsAb o loncastuximab (anticorpo drug conjugated) e trapianto.
La forza del progetto non è tanto il numero di pazienti, quanto la profondità dell’analisi: per ciascun paziente verranno raccolti dati clinici e campioni biologici nel tempo, prima, durante e dopo la terapia. L’obiettivo è osservare cosa cambia nell’organismo lungo il percorso di cura, per identificare “biomarcatori”, cioè segnali misurabili nel sangue o nei tessuti, in grado di prevedere la risposta alla terapia o il rischio di ricaduta. Un elemento centrale dello studio è il ruolo dell’infiammazione. Dati recenti suggeriscono che livelli elevati di infiammazione nel sangue -ad esempio con aumento di alcune proteine e della ferritina- siano associati a risultati peggiori, anche quando le cellule CAR-T si espandono correttamente nell’organismo. Questo apparente paradosso è uno dei punti chiave che il progetto intende chiarire. Una delle ipotesi è che l’infiammazione alteri il metabolismo del ferro e favorisca l’espansione di cellule immunitarie “regolatorie” (le cosiddette Treg), capaci di spegnere la risposta immunitaria.
Questo potrebbe rendere meno efficaci le terapie basate sulle cellule T, nonostante la loro presenza e attività. Comprendere questo meccanismo potrebbe aprire la strada a nuove strategie per potenziare l’efficacia dei trattamenti. Parallelamente, il progetto analizzerà in modo approfondito il sistema immunitario, studiando le diverse popolazioni cellulari e il loro comportamento nel tempo, e monitorerà la malattia con tecniche molto sensibili basate sul DNA tumorale circolante. Questo permetterà di identificare anche minime tracce di malattia residua e di intercettare precocemente eventuali segnali di ricaduta, spesso prima che siano visibili con gli esami tradizionali. Un aspetto altamente innovativo di REDIRECT-IT è l’integrazione di tutti questi dati attraverso modelli di intelligenza artificiale interpretabile.
In pratica, verranno sviluppati strumenti in grado di combinare informazioni cliniche, biologiche e di laboratorio per prevedere la risposta alle cure e la sopravvivenza, ma anche di spiegare quali fattori hanno portato a quella previsione. L’obiettivo è offrire ai medici un supporto reale alle decisioni terapeutiche, evitando modelli “opachi” e difficili da applicare nella pratica clinica.
Nel loro insieme, questi studi permetteranno di identificare indicatori semplici -ad esempio, attraverso esami del sangue- capaci di guidare le scelte cliniche: quale terapia iniziare, quando intensificarla, quando cambiarla.
In prospettiva, REDIRECT-IT mira a rendere le cure più mirate e tempestive, migliorando le possibilità di risposta e riducendo trattamenti inutili o inefficaci. Per i pazienti significa avere terapie sempre più personalizzate, basate non solo sulla malattia, ma sulle caratteristiche specifiche del proprio organismo. È un passaggio fondamentale verso una medicina davvero su misura e sostenibile, in cui capire prima significa curare meglio.
