LEUCEMIA MIELOIDE ACUTA -LMA-

La leucemia mieloide acuta è un tipo di tumore caratterizzato da crescita incontrollata delle cellule immature mieloidi, i blasti mieloidi o mieloblasti, da cui normalmente originano i globuli rossi, i granulociti (un tipo di globuli bianchi) e le piastrine. La leucemia si definisce acuta perché le cellule leucemiche sono immature e crescono rapidamente. La leucemia mieloide acuta nasce nel midollo osseo ma, nella maggior parte dei casi, le cellule leucemiche diffondono rapidamente al sangue. Le cellule leucemiche possono talvolta invadere altri organi come il fegato, la milza e raramente il sistema nervoso centrale.

INCIDENZA

La LMA ha un’incidenza stimata in circa 3-4 casi per 100.000 persone per anno ma, essendo una malattia tipica dell’età avanzata (età media 60 anni), può arrivare anche a circa 10 casi per 100.000 persone per anno nella popolazione al di sopra dei 65 anni (70% dei casi totali). La LMA si può presentare anche in età pediatrica, ma è decisiva la presenza di difetti genetici come, ad esempio, la sindrome di Down che aumenta il rischio di sviluppare la malattia di oltre 10 volte.

CAUSE E FATTORI DI RISCHIO

La LMA è una malattia molto eterogenea, sia dal punto di vista clinico che dal punto di vista del profilo biomolecolare.

La trasformazione tumorale dei blasti mieloidi è causata da alterazioni del DNA chiamate mutazioni.

Alcune forme di leucemia mieloide acuta vengono definite secondarie, perché derivano da malattie del sangue preesistenti (come le neoplasie mielodisplastiche, patologie già caratterizzate da blasti mieloidi anormali e danneggiati) o si sviluppano in seguito a esposizione a sostanze chimiche (come il benzene), radiazioni (es. radioterapia) o farmaci chemioterapici. Tuttavia, nella grande maggioranza dei casi, le cause della trasformazione tumorale sono sconosciute, e la malattia si definisce primaria.

SINTOMI E SEGNI

Questi sono i sintomi più comuni associati alla leucemia mieloide acuta:

▫ perdita di peso, stanchezza, febbre, sudorazioni notturne, inappetenza.

▫ mancanza di fiato, giramenti di testa, ipersensibilità al freddo, tachicardia

▫ aumentato rischio di sanguinamenti (epistassi, sanguinamento gengivale)

▫ aumentato rischio di infezioni

DIAGNOSI E CLASSIFICAZIONE

Il sospetto di leucemia mieloide acuta è indotto da alterazione delle conte degli elementi del sangue all’emocromo.

La diagnosi di leucemia mieloide acuta richiede:

•  Esami del sangue con emocromo con analisi dello striscio di sangue periferico che può evidenziare le cellule patologiche (blasti);
• Esame del midollo osseo: l’analisi del midollo integra diverse informazioni (morfologiche, immunofenotipiche, citogenetiche e molecolari) che ci aiutano a definire la tipologia di LMA e che hanno significato prognostico. Sulla base della presenza delle varie alterazioni genetiche e molecolari i pazienti vengono classificati in basso, intermedio e alto rischio.

Il principale sistema classificativo è rappresentato dalla classificazione WHO, che suddivide le leucemie mieloidi acute in base a caratteristiche citogenetiche/molecolari e cliniche (forme primarie o secondarie) che hanno un consolidato significato prognostico.

TERAPIA

La terapia standard della LMA è la chemioterapia eventualmente seguita da trapianto di cellule staminali emopoietiche (da valutare in base alla classe di rischio, alla risposta alla terapia, all’età e alle comorbidità del paziente). La terapia della LMA è divisa in due fasi: induzione (essenziale per portare la malattia in remissione) e consolidamento (o terapia post remissione, per “consolidare” la risposta ottenuta). L’obiettivo della terapia di induzione è eliminare le cellule leucemiche dal sangue e dal midollo (si definisce remissione una conta di blasti nel midollo < 5% dopo la terapia di induzione). La terapia di induzione comprende generalmente 2-3 farmaci (tipicamente citarabina e antracicline associate ad altri chemioterapici come l’etoposide oppure, in alcuni sottotipi di LMA, a farmaci “bersaglio”, studiati appositamente per colpire le cellule leucemiche che presentano determinate mutazioni genetiche o molecole caratteristiche) che sono somministrati in regime di ricovero. Nelle settimane dopo la somministrazione della chemioterapia di induzione le conte dei globuli rossi, dei globuli bianchi e delle piastrine si riducono e il paziente è esposto a rischi infettivi e può aver bisogno di terapia di supporto trasfusionale (per tale motivo spesso il paziente rimane ricoverato in questa fase, chiamata di aplasia). La terapia di induzione non è sufficiente per eliminare tutte le cellule leucemiche e senza ulteriore terapia la malattia è destinata a recidivare in pochi mesi. Dopo la terapia di induzione persistono infatti alcune cellule leucemiche “nascoste” che devono essere eliminate con la terapia di consolidamento. La terapia di consolidamento può prevedere ulteriori cicli di chemioterapia oppure il trapianto di cellule staminali da donatore (trapianto allogenico). Il trapianto allogenico riduce il rischio di recidiva ma è associato a maggior rischio di complicanze a breve e a lungo termine, per cui la scelta dipende dal rischio di recidiva dello specifico tipo di leucemia acuta, dalle condizioni cliniche, dall’età e dalle comorbidità del paziente.

I pazienti anziani o non in grado di tollerare una terapia così tossica possono beneficiare di terapie più blande, talvolta con farmaci utilizzati nel trattamento delle sindromi mielodisplastiche (ad esempio con farmaci ipometilanti come l’azacitidina). La terapia per questi pazienti non è generalmente divisa in terapia di induzione e consolidamento ma viene somministrata a cicli mensili ed ha come obiettivo il controllo della malattia e il miglioramento della qualità di vita dei pazienti.

Inoltre lo scenario terapeutico della LMA negli ultimi anni è cambiato considerevolmente. Sono stati approvati tipologie di farmaci “intelligenti”, cioè diretti verso uno specifico bersaglio molecolare mutato nella malattia. Questi farmaci sono, ad esempio:

– Inibitori di FLT3: midostaurina e gilterinib, inibitori della mutazione, in associazione alla chemioterapia standard o in monoterapia migliorano l’efficacia della terapia nei pazienti che presentano tale mutazione sia all’esordio che alla recidiva di malattia. Ulteriori farmaci con meccanismo d’azione simile sono attualmente oggetto di trial clinici

– Inibitori di IDH: ivosidenib, utilizzato nei pazienti con la specifica mutazione IDH1, da poco approvato in associazione ad azacitidina.

– Inibitori di bcl2, proteina che blocca la morte cellulare: venetoclax è utilizzato in associazione a terapie meno tossiche (azacitidina) nei pazienti che non sono candidabili a chemioterapia standard.

– Anticorpi monoclonali, in particolare gemtuzumab ozogamicin, diretto contro le cellule che esprimono la molecola di superficie CD33, utilizzato in associazione a chemioterapia

– Decitabina orale: questa nuova formulazione, rispetto alla più tradizionale formulazione per via endovenosa (somministrabile esclusivamente in ospedale), è stata studiata appositamente per i pazienti più anziani o fragili, non in grado di tollerare terapie più aggressive, e ha dimostrato una certa efficacia nel controllo della malattia e nel migliorare la qualità di vita dei pazienti poiché consente di ridurre la frequenza degli accessi in day hospital.

La ricerca in questo campo è in continua evoluzione, e se disponibili, si consiglia anche l’arruolamento in studi clinici per permettere ai pazienti l’accesso a farmaci non ancora distribuiti dal Servizio Sanitario Nazionale.

Un capitolo a parte riguarda un tipo particolare di LMA, ovvero la leucemia acuta promielocitica, caratterizzata dal punto di vista citogenetico dalla traslocazione t(15:17). Questa anomalia genetica determina la formazione di un gene di fusione PML-RARalfa che blocca la normale maturazione delle cellule staminali mieloidi allo stadio di promielociti. Nella leucemia acuta promielocitica la terapia di induzione, consolidamento e mantenimento è differente e nella maggior parte dei casi può essere trattata senza l’impiego di chemioterapia: l’associazione di acido trans retinoico e triossido di arsenico favorisce la normale maturazione e differenziazione dei promielociti. In alcuni casi però, nelle forme di malattia ad alto rischio, la chemioterapia viene ancora utilizzata in associazione con l’acido trans retinoico. L’impiego di rachicentesi è utile per ridurre il rischio di recidiva al sistema nervoso centrale.

LA LEUCEMIA LINFOBLASTICA ACUTA -LLA-

La LLA è un tumore del sangue caratterizzato dalla proliferazione incontrollata nel midollo osseo di una cellula staminale della linea linfoide che non ha completato il processo di sviluppo e maturazione. Le cellule linfoidi quando completano il loro processo di maturazione danno origine ai linfociti, un gruppo di globuli bianchi utili per difenderci dalle infezioni. La malattia può insorgere in seguito a lesioni genetiche multiple che portano le cellule a perdere una serie di funzioni, compreso il controllo replicativo, favorendo così la formazione di cloni cellulari (linfoblasti) in grado di proliferare senza controllo, fino alla quasi totale sostituzione della normale popolazione cellulare. Il termine “acuta” si riferisce al fatto che la leucemia cresce velocemente e che se non trattata può essere fatale in poco tempo. La leucemia origina nel midollo osseo e da lì può espandersi nel sangue o in altre parti del corpo (linfonodi, milza, fegato, sistema nervoso centrale…)

INCIDENZA

La LLA è una malattia peculiare dell’età pediatrica e rappresenta il tumore più frequente nei bambini, con una stima di 3-4 casi ogni 100.000 persone al di sotto dei 18 anni di età. L’incidenza presenta un picco entro i 10 anni di età, per calare nell’età adulta ed aumentare un poco di nuovo al di sopra dei 50 anni, rimanendo comunque una malattia rara.

CAUSE E FATTORI DI RISCHIO

La LLA è una malattia sistemica per definizione e si sviluppa per cause non ancora definite, ma per innescarne lo sviluppo sembra essere fondamentale una componente multifattoriale. Certamente hanno rilievo le numerose lesioni genetiche che originano nel corso dello sviluppo delle cellule ma queste, da sole, non sembrano essere sufficienti per dare origine ad una leucemia. Dal punto di vista ambientale è accertata una relazione di causalità diretta tra l’esposizione ad alte dosi di radiazioni e/o a sostanze chimiche tossiche, come il benzene, e l’insorgenza della malattia. Probabilmente, quindi, la LLA si sviluppa per una combinazione di effetti derivanti da cause ambientali e genetiche.

SINTOMI E SEGNI

I sintomi e segni più frequenti sono conseguenza dell’alterata sintesi delle cellule del sangue e dell’infiltrazione da parte delle cellule neoplastiche nei tessuti:

▫ perdita di peso, stanchezza, febbre, sudorazioni notturne, inappetenza.

▫ mancanza di fiato, giramenti di testa, pallore cutaneo, tachicardia

▫ aumentato rischio di sanguinamenti (epistassi, sanguinamento gengivale)

▫ aumentato rischio di infezioni

▫ ingrossamento dei linfonodi superficiali e profondi

▫ ingrossamento del fegato e della milza (epatosplenomegalia)

▫ alterazioni cognitive rare in caso di infiltrazione nel Sistema Nervoso Centrale

DIAGNOSI E DECORSO

La diagnosi di LLA richiede:

• Esami del sangue, in particolare l’emocromo, che può evidenziare un numero di globuli bianchi variabile (in alcuni casi basso, in altri alto – se i linfoblasti si sono riversati dal midollo osseo al torrente sanguigno), un basso livello di emoglobina e di piastrine. Lo striscio di sangue periferico permette di osservare la presenza in circolo dei linfoblasti, cioè delle cellule immature
• Esame del midollo osseo: permette di osservare, quantificare e studiare i linfoblasti. L’analisi del midollo integra diverse informazioni (morfologiche, immunofenotipiche, citogenetiche e molecolari) che ci aiutano a definire la tipologia di LLA e che hanno significato prognostico. L’analisi dell’immunofenotipo, consente di evidenziare alcune caratteristiche peculiari della cellula leucemica, ovvero definisce il fenotipo B o T della cellula, presenti con una frequenza pari a 86% e 14% rispettivamente. È anche possibile che non si riesca a definire il fenotipo delle cellule e in questi casi si parla di leucemie «ibride» o «bifenotipiche». L’utilizzo della biologia molecolare è di fondamentale importanza per la diagnosi e affianca le analisi citogenetiche. Una tipica traslocazione è quella nota come cromosoma Philadelphia in cui dallo scambio di materiale genetico tra il cromosoma 9 ed il 22 nasce una nuova proteina funzionale (BCR-ABL), causa principale della malattia. Quando questa mutazione è presente la malattia si definisce Philadelphia positiva (Ph+), quando invece non viene rilevata Philadelphia negativa (Ph-).
• Rachicentesi con analisi del liquor per valutare la presenza di eventuali cellule tumorali nel SNC
• Esami radiologici, ecografie, RX o TAC per valutare l’eventuale presenza di linfonodi ingrossati o epatosplenomegalia conseguente a infiltrazione delle cellule patologiche

La malattia può manifestarsi in modo clinicamente evidente e acuto oppure in maniera subdola.

PROGNOSI

Il profilo di rischio del paziente viene calcolato sulla base di valori come l’età, il numero di globuli bianchi all’emocromo, la presenza di alcune mutazioni citogenetico/molecolari, il coinvolgimento di altri organi ed il tempo necessario per raggiungere la Remissione Completa (RC) della malattia.

TERAPIA

Il tipo di terapia dipende dalle caratteristiche di malattia e dalle condizioni del paziente (età performance status e comorbidità). Essenzialmente ci sono 3 tipi di trattamenti che si possono usare: chemioterapia, terapia mirata e trapianto di cellule staminali.

Il trattamento di una LLA richiede tipicamente un trattamento suddiviso in più fasi: induzione, consolidamento e mantenimento. In generale l’obiettivo della prima fase (induzione) è quello di eliminare le cellule leucemiche con un trattamento intensivo seguito poi da un trattamento di consolidamento al raggiungimento della remissione di malattia e uno finale di mantenimento per evitare la recidiva. Su questo schema di base si adottano diverse strategie terapeutiche che sono perlopiù dettate dall’età del paziente e dal profilo molecolare della malattia. E’ necessario anche eseguire una terapia specifica per il sistema nervoso centrale tramite la somministrazione di rachicentesi terapeutiche ripetute. In alcune occasioni, in base alle caratteristiche della malattia e alla risposta alle chemioterapie, si propone il trapianto di cellule staminali come terapia di consolidamento.

Negli ultimi anni sono stati scoperti dei farmaci che mirano determinate caratteristiche specifiche delle cellule malate.

Gli inibitori delle tirosin chinasi (imatinib, dasatinib, nilotinib, ponatinib) che hanno come bersaglio le cellule Philadephia positive e, utilizzati in associazione alla chemioterapia, permettono di ottenere risposte migliori nei pazienti che presentano l’alterazione genetica t(9;22).

Anche la creazione di anticorpi in grado di guidare il sistema immunitario contro le cellule leucemiche sta aumentando drasticamente le percentuali di salvataggio dei pazienti con malattia ricaduta. I capifila sono due: blinatumomab e inotuzumab ozogamicin.

Il primo è un anticorpo monoclonale bispecifico (ossia costituito da due anticorpi) che si lega contemporaneamente alle cellule T del sistema immunitario e alle cellule B maligne. Blinatumomab crea un ponte tra il CD3, recettore espresso sulla superficie delle cellule T e il CD19, recettore presente sulla superficie delle cellule leucemiche B-linfocitarie. Il legame stimola le cellule linfocitarie T, dotate di attività killer nei confronti di agenti estranei, a riconoscere le cellule maligne e distruggerle. Il farmaco viene somministrato in infusione continua per 24 ore per 4 settimane di trattamento, tipicamente in 2 o 3 cicli. La terapia è in genere molto efficace e più del 65% dei pazienti che hanno fallito i trattamenti tradizionali ottengono la remissione completa della malattia.

Inotuzumab ozogamicin è un anticorpo monoclonale che si lega alla proteina CD22 situata sulla membrana delle cellule leucemiche e trasporta un potente chemioterapico. L’anticorpo, dopo il legame al bersaglio, viene internalizzato dalla cellula leucemica insieme al chemioterapico a esso legato. Il risultato finale è il trasporto del chemioterapico all’interno delle cellule leucemiche che esita con la loro distruzione. Questo anticorpo è indicato in monoterapia per il trattamento di pazienti adulti con leucemia linfoblastica acuta a cellule B CD22 positive, recidivata o refrattaria e per la leucemia linfoblastica acuta positiva per il cromosoma Ph+. Viene somministrato con un’infusione classica, circa 2 ore per volta, fino a raggiungere il massimo effetto. Anche per questo anticorpo monoclonale i risultati in termini di ottenimento di remissione completa sono estremamente buoni anche in pazienti che hanno dimostrato refrattarietà a tutte le terapie tradizionali.

Recentemente sono state approvate da AIFA come rimborsabili le CAR-T, cioè i linfociti sani del paziente che vengono educati a riconoscere e distruggere le cellule tumorali. Le cellule T vengono prelevate dal paziente e riprogrammate in laboratorio per creare cellule T geneticamente modificate e dotate di un recettore in grado di riconoscere e combattere le cellule tumorali.

In considerazione di questi recenti progressi, l’arruolamento in un trial clinico è una strategia terapeutica consigliata per questo tipo di tumore del sangue. Infatti, l’utilizzo di nuovi farmaci è spesso limitato solo a pazienti arruolati in determinati studi clinici in quanto molti di queste medicine non sono ancora garantite dal nostro sistema sanitario nazionale.

Dott. Paolo Cozzi e Dott.ssa Stefania Agnoli
UOC Ematologia, Ospedale di Legnano, ASST Ovest Milanese