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I linfomi maligni sono tumori del sistema linfatico, per lo piu’ ad andamento cronico o subacuto, caratterizzati dalla proliferazione neoplastica dei linfociti di tipo B o di tipo T.

Si suddividono in due categorie:

  • Linfomi di Hodgkin (morbo di Hodgkin)
  • Linfomi non-Hodgkin

LINFOMI NON HODGKIN

I linfomi non Hodgkin sono tumori del tessuto linfatico; vengono classificati in diversi sottotipi, a seconda delle loro caratteristiche biologiche e cliniche. Si distinguono, in base alla velocità di crescita  della malattia in linfomi a basso grado di malignità (indolenti), o ad alto grado (aggressivi). Il trattamento dei linfomi non Hodgkin è molto diverso a seconda del sottotipo, dello stadio di malattia e dello stato di salute del paziente.

INCIDENZA

I linfomi non Hodgkin rappresentano attualmente il 6º tumore più frequente nel mondo occidentale, con una incidenza che è andata continuamente crescendo nel corso degli ultimi trent’anni. Lievemente più frequenti nei soggetti di sesso maschile, i linfomi non Hodgkin hanno un’incidenza che aumenta gradualmente con l’età.

SINTOMI E SEGNI

Uno dei segni più comuni del linfoma non-Hodkin è l’ingrossamento di una ghiandola linfatica, più frequentemente a livello del collo, di un’ascella, o dell’inguine. Raramente, invece, la malattia può manifestarsi in organi diversi dai linfonodi, come le ossa, i polmoni, o la cute. In questi casi possono manifestarsi sintomi di accompagnamento che sono correlati alla sede interessata dalla malattia, come dolori ossei, tosse, arrossamenti e gonfiori cutanei. Altri sintomi di tipo sistemico, più frequenti, sono la febbre, le sudorazioni profuse (più evidenti durante la notte), la stanchezza, la perdita di appetito, e la perdita di peso. La milza  può essere ingrossata. In alcuni casi, la malattia è asintomatica e può essere scoperta casualmente, nel corso di una visita medica.

CAUSE

Nella grande maggioranza dei linfomil’origine della malattia è legata a mutazioni che insorgono casualmente nel tempo e che accumulandosi possono portare allo sviluppo della malattia tumorale. Tuttavia vi sono alcune eccezioni: la presenza di un batterio chiamato Helicobacter Pylori è stato associato ad un particolare tipo di linfoma che colpisce la parete dello stomaco. In Africa, il linfoma di Burkitt è associato all’infezione con il virus di Epstein Barr (EBV). Nei soggetti HIV positivi, l’incidenza di linfomi è più elevata che nei soggetti HIV negativi. L’esposizione a sostanze chimiche contenute in alcuni erbicidi e pesticidi è stata associata ad un rischio più elevato di sviluppare linfomi, anche se l’esistenza di queste associazioni è tuttora oggetto di studio.

DIAGNOSI

E’ importante ricordare che nella maggior parte dei casi l’ingrossamento di un linfonodo è espressione di una reazione ad una infezione in corso, e non di un processo tumorale. Un ascesso dentario, ad esempio, può provocare l’ingrossamento dei linfonodi sottomandibolari. Quando non vi sono cause evidenti come un’infezione, bisogna sospettare il linfoma. La diagnosi di certezza, tuttavia, si ottiene solo mediante la biopsia del linfonodo ingrossato, o di un altro organo che sia stato coinvolto nel processo neoplastico, come ad esempio le ossa, i polmoni, il fegato, la cute, o altri organi. Di norma le biopsie dei linfonodi vengono eseguite in anestesia locale, mentre il ricorso all’anestesia generale viene riservato ai casi in cui essa debba essere eseguita su organi interni.

Una volta ottenuto il pezzo da esaminare, esso viene accuratamente preparato per l’analisi al microscopio da parte del patologo, che descrive il tipo di cellule coinvolte (prima di tutto se si tratta di cellule di tipo B, di tipo T, o di tipo NK, derivanti dalle rispettive classi di linfociti), e il tipo di alterazione tissutale, arrivando in questo modo a identificare le caratteristiche del linfoma e a classificarlo in maniera specifica.

Con l’evoluzione delle tecnologie diagnostiche e di una più approfondita conoscenza della biologia di queste malattie, si sta assistendo ad una sempre più precisa classificazione dei linfomi (classificazione WHO 2008).

STADIAZIONE (estensione della malattia)

Una volta che la diagnosi di linfoma è stata confermata dall’esame istologico, è molto importante definire l’estensione della malattia nell’organismo. Si effettua cioè, la cosiddetta “stadiazione”, con indagini che comprendono la tomografia assiale computerizzata (TAC), la risonanza magnetica nucleare (RMN), che permettono di identificare l’eventuale presenza di linfonodi profondi, o il coinvolgimento di organi come il fegato, la milza, i polmoni e i reni. Vengono inoltre esaminati il sangue, per determinare la presenza di cellule maligne circolanti, ed il midollo osseo, per valutare l’eventuale coinvolgimento di questo tessuto. Più recentemente anche l’uso della tomografia ad emissione di positroni (PET) è entrata a far parte della valutazione iniziale di malattia. Questo esame consente di identificare quei tessuti del nostro corpo che hanno un elevato metabolismo come la maggior parte dei linfomi. In casi particolari, o per il tipo di linfoma, o per la presenza di eventuali segni e sintomi che facciano sospettare il coinvolgimento del sistema nervoso centrale, può essere necessario completare la stadiazione con una puntura lombare e con indagini radiologiche mirate (ad es. la TAC dell’encefalo). La stadiazione è molto importante, poichè insieme al sottotipo è il più importante fattore prognostico, basilare per le decisioni in merito al tipo di trattamento da adottare.

Schematicamente, gli stadi vengono così definiti (classificazione di Ann Arbor):

  • Stadio I: Coinvolgimento di un’unica ghiandola linfonodale, o di un singolo organo extralinfonodale.
  • Stadio II: coinvolgimento di due o più stazioni linfoghiandolari vicine l’una all’altra, ossia tutte nel collo e nel torace, oppure tutte nell’addome.
  • Stadio III: coinvolgimento di multiple stazioni linfoghiandolari nel collo, nel torace, e nell’addome.
  • Stadio IV: coinvolgimento esteso di multiple stazioni linfonodali e di altri organi extra-linfonodali, come ad esempio i polmoni, l’intestino, il fegato, o le ossa.

TERAPIA E SOPRAVVIVENZA

Lo scopo della terapia nei linfomi è quello di eliminare il maggior numero possibile di cellule neoplastiche, raggiungendo, se possibile, uno stato di remissione completa (ossia la scomparsa di ogni evidenza di malattia) che in alcuni casi equivale alla guarigione completa. Gli stadi precoci e localizzati di linfoma non-Hodgkin sono spesso curati con la sola radioterapia. Quando invece la malattia è diffusa, il trattamento si basa sulla chemioterapia, talora associata alla radioterapia, a seconda della dimensione, della sede, e del sottotipo istologico. Generalmente la chemioterapia si basa sull’utilizzo di combinazioni di più farmaci, a differente meccanismo di azione. Questa strategia aiuta ad impedire che nelle cellule linfomatose si sviluppi una resistenza ai farmaci stessi. Più spesso la chemioterapia viene somministrata a cicli, ogni tre o quattro settimane. La durata del trattamento varia a seconda dei cicli necessari, e generalmente richiede 6-12 mesi prima di essere completato. Lo schema più utilizzato si basa sulla combinazione di ciclofosfamide, adriamicina , vincristina e prednisone ( CHOPA questi chemioterapici si aggiunge nel caso di un linfoma a cellule B l’utlizzo di un anticorpo chiamato Rituximab che è in grado di migliorare notevolmente l’efficacia di questa chemioterapia.

L’infusione di cellule staminali emopoietiche autologhe (autotrapianto), ossia precedentemente prelevate dallo stesso paziente, rappresenta una metodica utilizzata per ripristinare le normali funzioni del midollo emopoietico dopo un trattamento intensivo di chemioterapia e/o radioterapia ad alte dosi.

L’autotrapianto di cellule staminali emopoietiche viene utilizzato in alcuni casi in cui la malattia linfomatosa si sia dimostrata refrattaria ai trattamenti convenzionali o recidivata dopo una prima linea di terapia, e permette di incrementare la percentuale di remissioni complete. In passato le cellule staminali emopoietiche venivano prelevate direttamente a livello del midollo osseo, mediante aspirazione dalle ossa del bacino con un intervento eseguito in anestesia generale. Da alcuni anni, invece, sono disponibili dei farmaci che, somministrati sottocute per alcuni giorni, inducono la migrazione delle cellule staminali dal midollo osseo al sangue periferico, permettendone così la raccolta mediante semplici procedure di leucoaferesi. Queste ultime, che vengono svolte di norma nei centri trasfusionali, consistono nel collegare il sangue, attraverso una vena del braccio, ad una speciale macchina che separa le cellule staminali emopoietiche dai globuli rossi, i quali poi vengono reinfusi al paziente attraverso un secondo accesso venoso. La procedura di leucoaferesi dura in genere 3-5 ore, ed il numero di leucoaferesi necessarie ad ottenere un numero sufficiente di cellule staminali varia da 1 a 3. Le cellule staminali emopoietiche, una volta raccolte, vengono congelate e conservate in azoto liquido fino al momento della reinfusione, quando si provvede al loro scongelamento.

Nei casi particolari in cui il paziente affetto da linfoma sia giovane (di solito di età inferiore ai 50 anni) e disponga di un fratello o di una sorella compatibile, può essere vantaggioso procedere ad un trapianto allogenico di cellule staminali (ossia prelevate da un donatore esterno al paziente stesso). Il trapianto allogenico, rispetto al trapianto autologo, offre il vantaggio di unire all’effetto terapeutico delle alte dosi di chemio- e/o radioterapia, un ulteriore effetto antitumorale svolto da un sistema immunitario “nuovo”, cioè quello del donatore oltre che un midollo osseo non contenente cellule tumorali.

Con l’aumento delle conoscenze a livello biologico circa l’origine dei linfomi (vedi tecniche di sequenziamenteo di nuova generazione), si sta assistendo oggi ad un aumento dei nuovi farmaci in grado di agire a livello di alterazioni specifiche del tumore evitando di dare tossicità ai tessuti sani. A causa di ciò, risulta fondamentale poter aver accesso a studi clinici con questi nuovi farmaci non solo in caso di fallimento delle linee di terapia classiche, ma anche durante le prime linee di terapia.

Complessivamente, nei pazienti affetti da linfoma non-Hodgkin la sopravvivenza a cinque anni dalla diagnosi è passata dal 47% del 1974 al 65-70% nel 2010.

Dott. Alberto Mussetti

Specialista Ematologo

s.c. Ematologia – Trapianto di Midollo Osseo Dipartimento di Ematologia ed Onco-ematologia pediatrica Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori

Fonte: National Cancer Institute

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