LA LEUCEMIA LIFOBLASTICA ACUTA – LLA

La LLA è un tumore del sangue caratterizzato dalla proliferazione incontrollata nel midollo osseo di una cellula staminale della linea linfoide che non ha completato il processo di sviluppo e maturazione. Le cellule linfoidi quando completano il loro processo di maturazione danno origine ai linfociti, un gruppo di globuli bianchi utili per la difesa dalle infezioni. La malattia può insorgere in seguito a lesioni genetiche multiple che portano le cellule a perdere una serie di funzioni, compreso il controllo replicativo, favorendo così la formazione di cloni cellulari (linfoblasti) in grado di proliferare senza controllo, fino alla quasi totale sostituzione della normale popolazione cellulare. Il termine “acuta” si riferisce al fatto che la leucemia cresce velocemente e che se non trattata può essere fatale in pochi mesi. La leucemia parte dal midollo osseo e quindi può espandersi nel sangue o in altre parti del corpo (linfonodi, milza, fegato, sistema nervoso centrale…).

INCIDENZA

La LLA è una malattia peculiare dell’età pediatrica e rappresenta il tumore più frequente nei bambini, con una stima di 3-4 casi ogni 100.000 persone al di sotto dei 18 anni di età. L’incidenza presenta un picco entro i 10 anni di età, per calare nell’età adulta ed aumentare un poco di nuovo al di sopra dei 50 anni, rimanendo comunque una malattia rara.

CAUSE E FATTORI DI RISCHIO

La LLA è una malattia sistemica per definizione e si sviluppa per cause non ancora definite, ma per innescarne lo sviluppo sembra essere fondamentale una componente multifattoriale. Certamente hanno rilievo le numerose lesioni genetiche che si originano nel corso dello sviluppo delle cellule ma queste, da sole, non sembrano essere sufficienti per dare origine ad una leucemia. Dal punto di vista ambientale è accertata una relazione di causalità diretta tra l’esposizione ad alte dosi di radiazioni e/o a sostanze chimiche tossiche, come il benzene, e l’insorgenza della malattia. Probabilmente, quindi, la LLA si sviluppa per una combinazione di effetti derivanti da cause ambientali e genetiche.

SINTOMI E SEGNI

I sintomi e segni più frequenti sono conseguenza dell’alterata sintesi delle cellule del sangue e dell’infiltrazione da parte delle cellule neoplastiche nei tessuti:

• perdita di peso, stanchezza, febbre, sudorazioni notturne, inappetenza.
• mancanza di fiato, giramenti di testa, pallore cutaneo, tachicardia
• aumentato rischio di sanguinamenti (epistassi, sanguinamento gengivale)
• aumentato rischio di infezioni
• ingrossamento dei linfonodi superficiali e profondi
• ingrossamento del fegato e della milza (epatosplenomegalia)
• alterazioni cognitive rare in caso di infiltrazione nel Sistema Nervoso Centrale

DIAGNOSI E DECORSO

La diagnosi di LLA richiede:

• Esami del sangue, in particolare l’emocromo presenta un elevato numero di globuli bianchi in circolo, un basso livello di emoglobina e di piastrine. Lo striscio di sangue periferico permette di osservare le caratteristiche morfologiche dei globuli bianchi poiché spesso si tratta di linfoblasti, cioè delle cellule immature

• Esame del midollo osseo: presenza di linfoblasti in percentuali > 20%, l’analisi del midollo integra diverse informazioni (morfologiche, immunofenotipiche, citogenetiche e molecolari) che ci aiutano a definire la tipologia di LLA e che hanno significato prognostico. L’analisi dell’immunofenotipo, consente di evidenziare alcune caratteristiche peculiari della cellula leucemica, ovvero definisce il fenotipo B o T della cellula, presenti con una frequenza pari a 86% e 14% rispettivamente. È anche possibile che non si riesca a definire il fenotipo delle cellule e in questi casi si parla di leucemie «ibride» o «bifenotipiche». L’utilizzo della biologia molecolare è di fondamentale importanza per la diagnosi e affianca le analisi citogenetiche. Una tipica traslocazione è quella nota come cromosoma Philadelphia in cui dallo scambio di materiale genetico tra il cromosoma 9 ed il 22, nasce una nuova proteina funzionale (BCR-ABL), causa principale della malattia. Quando questa mutazione è presente la malattia si definisce Philadelphia positiva (Ph+), negativa quando non viene rilevata (Ph-).
• Rachicentesi con analisi del liquor per valutare la presenza di eventuali cellule tumorali nel SNC
• Esami radiologici, ecografie, RX o TAC per valutare l’eventuale presenza di linfonodi ingrossati o epatosplenomegalia conseguente a infiltrazione delle cellule patologiche

La malattia può manifestarsi in modo clinicamente evidente e acuto oppure in maniera subdola.

PROGNOSI

Il profilo di rischio del paziente viene calcolato sulla base di valori come l’età, il numero di globuli bianchi all’emocromo, la presenza di alcune mutazioni citogenetico/molecolari, il coinvolgimento di altri organi ed il tempo necessario per raggiungere la Remissione Completa (RC) della malattia.

TERAPIA

Il tipo di terapia dipende dalle caratteristiche di malattia e dal tipo di paziente. Essenzialmente ci sono 3 tipi di trattamenti che si possono usare: chemioterapia, terapia mirata, trapianto di cellule staminali.

La chemioterapia per la leucemia linfoblastica acuta è costituita da più farmaci in sequenza o in associazione. Il trattamento dura in genere 2 anni ed è separato in 3 fasi: induzione, consolidamento, mantenimento. Durante la fase di induzione si cerca di eliminare la maggior quantità di cellule malate nell’organismo.  In questa fase la terapia è piuttosto intensa con frequenti effetti collaterali di differente entità.
E’ necessario anche eseguire una terapia specifica a livello meningeo tramite la somministrazione di rachicentesi ripetute. Se la leucemia non va in remissione con un primo ciclo di induzione è necessario eseguirne un secondo. Durante il consolidamento invece si cerca di migliorare la risposta ottenuta durante l’induzione eliminando completamente le cellule malate dal corpo. I farmaci in questa fase vengono usati a dosaggi più bassi rispetto alla precedente.
Per i pazienti con malattia più aggressiva si può utilizzare anche il trapianto allogenico di cellule emopoietiche come consolidamento. L’ultima fase di terapia chiamata mantenimento serve ad evitare che la leucemia recidivi nei primi anni dalla diagnosi. Dosaggi ancora più bassi di farmaci vengono usati per periodi più lunghi (circa 2 anni).

Negli ultimi anni sono stati creati dei farmaci che mirano determinate caratteristiche specifiche delle cellule malate. Tra questi farmaci esistono sostanza in grado di colpire solo l cellule affette da una particolare mutazione chiamata “traslocazione Philadelphia” (imatinib, dasatinib, nilotinib, ponatinib). Anche la creazione di anticorpi in grado di guidare il sistema immunitario contro le cellule leucemiche stanno aumentando drasticamente le percentuali di salvataggio dei pazienti con malattia ricaduta (blinatumumab).

In considerazione di questi recenti progressi, l’arruolamento in un trial clinico è una strategia terapeutica consigliata per questo tipo di tumore del sangue. Infatti l’utilizzo di questi nuovi farmaci è spesso limitato solo a pazienti arruolati in determinati studi clinici in quanto molti di queste medicine non sono ancora garantite dal nostro sistema sanitario nazionale.

Dottoressa Francesca Binda

Specialista Ematologa
UOC Ematologia, Ospedale di Legnano, ASST Ovest Milanese