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IL MIELOMA MULTIPLO

Il mieloma multiplo è un tumore che colpisce le plasmacellule, globuli bianchi che originano dai linfociti B e sono deputati alla produzione degli anticorpi (immunoglobuline). Essi si trovano principalmente a livello del midollo osseo. Nel mieloma, le plasmacellule assumono caratteristiche di tipo maligno, proliferano in continuazione e gradualmente tolgono spazio alle cellule normali del midollo osseo. Le maligne cellule malate rilasciano sostanze chimiche infiammatorie (citochine) che tendono ad assottigliare il tessuto osseo normale, causando dolori ossei e fratture diffuse. Inoltre producono una proteina anomala, chiamata componente monoclonale che può essere riscontrata nel sangue o nelle urine. Le immunoglobuline normali (anticorpi) hanno un ruolo molto importante all’interno del sistema immunitario dell’organismo, nella difesa dalle infezioni, poichè riconoscono i microbi che lo invadono e ne permettono l’identificazione e la successiva eliminazione. Al contrario, l’immunoglobulina monoclonale prodotta dalle cellule del mieloma, non è funzionante ed anzi interferisce con la produzione delle immunoglobuline normali, causando una particolare suscettibilità del paziente alle infezioni oltre che danneggiare l’organismo a livello micro vascolare, in particolare a livello renale. In una piccola percentuale dei pazienti le plasmacellule non producono alcuna immunoglobulina (mieloma non secernente).

 

INCIDENZA

Il mieloma è un tumore nettamente più frequente nei soggetti di sesso maschile, che in Europa colpisce circa 5 soggetti ogni 100.000 abitanti. E’ una patologia molto più frequente negli anziani, e infatti l’età mediana alla diagnosi è di 70 anni.

 

SINTOMI E SEGNI

Molto spesso il primo sintomo del mieloma multiplo è rappresentato dal dolore osseo (60%), che è generato dall’invasione delle plasmacellule nel midollo osseo. Il dolore osseo viene aggravato dai movimenti, soprattutto a livello delle coste, e della colonna vertebrale. A livello delle ossa possono verificarsi fratture, più spesso a carico dei segmenti ossei sottoposti a carichi di lavoro continuo (ad esempio le vertebre). I pazienti possono sviluppare anemia (70%), e come diretta conseguenza avvertire stanchezza importante e facile affaticabilità. Un danno renale si riscontra nel 20-40% dei pazienti alla diagnosi.Le infezioni ricorrenti (per esempio bronchiali, polmonari, o delle vie urinarie) sono un altro segno della malattia. L’elevazione dei livelli di calcio plasmatico sono elevati solo in una piccola frazione dei pazienti.

CAUSE

Le cause del mieloma multiplo sono ancora sconosciute. Alla base della malattia, come nella maggior parte delleneoplasie maligne, vi sono alterazioni acquisite (non ereditaria!) del DNA di una o più sottopopolazioni cellulari (cloni). Nel caso del mieloma queste alterazioni si verificano inizialmente durante la sequenza di sviluppo e maturazione dei linfociti Be quindi successivamente anche in altri processi legati alla proliferazione cellulare. Alla luce delle più recenti scoperte scientifiche sembrerebbe che tutte le forme di mieloma derivino da una condizione benigna  chiamata MGUS rappresentata da un modesto accumulo di plasmacellule malate a livello midollare in assenza di sintomi clinici. Tale MGUS può evolvere in mieloma solo in una piccola frazione dei casi e necessta solo di controlli annuali.DIAGNOSI

La diagnosi di mieloma viene talora posta in seguito allo svolgimento di normali esami di controllo, prima che la malattia abbia causato dei sintomi.

La diagnosi di mieloma si fonda su due elementi clinici:

1) aumento significativo del numero di plasmacellule maligne all’interno del midollo osseo, rilevabile mediante aspirato midollare e biopsia ossea (eseguiti a livello della cresta iliaca posteriore del bacino).

2) presenza di immunoglobuline monoclonali nel sangue e di proteina di Bence-Jones nelle urine, entrambi rilevabili tramite tecnica di elettroforesi o immunofissazione. La proteina di Bence-Jones è costituita solo da una partedegli anticorpi monoclonali, le cosiddette “catene leggere” Kappa o Lambda.Se il mieloma secerne solo catene leggere viene definito micromolecolare Una volta posta la diagnosi di mieloma multiplo bisogna capire se la malattia sia sintomatica (symptomatic myeloma) o no (smoldering myeloma), ovvero se stia già danneggiando il fisico. Nella maggior parte dei casi questi sintomi sono legati a livelli elevati di calcio nel sangue, ad insufficienza renale, ad abbassamento dei valori di emoglobina d alla presenza di lesioni ossee evidenziabili con radiografie, TAC o risonanza magnetica (criteri CRAB). Solo in caso di una malattia sintomatica si è autorizzati ad iniziare un trattamento, eccetto in specifici studi clinici.

 

PROGNOSI

Ad oggi si utilizzano per stratificare l’aggressività della malattia dei criteri laboratoristici (International Staging system score basato su livelli sierici di 2 proteine: albumina e beta 2 microglobulina)e genetici (presenza di determinate mutazioni genetiche conem la traslocazione t(4,14) o  la delezione 17p13).

TERAPIA La malattia sintomatica viene trattata immediatamente mentre la malattia asintomatica richiede solo un controllo clinico. La strategia terapeutica è essenzialmente correlata all’età e allo stato del paziente. Per i pazienti in buone condizioni cliniche generali e non anziani (solitamente si usano i 65 anni di età come soglia), si utilizza una chemioterapia iniziale(terapia di induzione) basata su un farmaco chiamato bortezomib in associazione a cortisone e ad un terzo agente (talidomide, ciclofosfamide, doxorubicina…). I risultati ottenuti con questo approccio vengono poi consolidati con uno o due trapianti di cellule emopoietiche autologhe. Una terapia di mantenimento con lenalidomide da eseguire fino alla ricomparsa di malattia può essere indicata in certe malattie ad alto rischio. Per i pazienti anziani o non in buone condizioni cliniche generali che non possono eseguire un trapianto autologo vengono eseguite invece chemioterapie più blande che possono comprendere bortezomib,o talidomide in associazione a cortisone e melphalan o lenalidomide più cortisone.

Se la malattia ricade o progredisce dopo questa prima linea terapeutica, la qualità e la durata della risposta ottenute dalle terapie precedenti guidano la scelta. Infatti, se la risposta è stata ottimale e prolungata (più di due anni) si può utilizzare nuovamente la terapia eseguita in prima linea. Al contrario, pazienti che non hanno avuto una buona risposta o che hanno mantenuto una risposta per periodi brevi (meno di due anni), devono ricevere un trattamento con farmaci non utilizzati in prima linea (bortezomib o lenalidomide). Un eventuale trapianto autologo di cellule emopoietiche può in certi casi essere usato anche in seconda linea per consolidare la risposta. In casi selezionati anche il trapianto di cellule emopoietiche da donatore può consentire l’ottenimento di risposte prolungate, tuttavia, in considerazione della introduzione nelle sperimentazioni cliniche di diversi nuovi farmaci efficaci contro il mieloma, la procedura trapiantologica allogenica viene sempre meno utilizzata per questa malattia.

L’arruolamento in uno studio clinico per la malattia recidivata risulta oggi essere l’opzione terapeutica migliore che consente di utilizzare farmaci estremamente attivi contro il mieloma che sarebbero altrimenti a disposizione del sistema sanitario nazionale solo dopo diversi anni. Qualcuno di questi farmaci è prossimo all’approvazione del nostro sistema sanitario (pomalidomide, carfilzomib) mentre altri sono ancora nelle prime fasi di sperimentazione clinica (daratumumab).

 

TERAPIA DI SUPPORTO

La malattia ossea richiede spesso una terapia antalgica adeguata, spesso a base di farmaci oppiacei. Inoltre per ridurre il riassorbimento osseo legato alla malattia si utilizzano oggi farmaci specifici che inibiscono questi meccanismi. I bifosfonati sono la classe farmacologica più ampiamente utilizzata in questo contesto (pamidronato, clodronato, zolendronato).

In circostanze particolari, soprattutto quando la malattia interessa unicamente una sede (mieloma solitario) o una sede extramidollare, o quando vi sono lesioni ossee resistenti alla chemioterapia all’origine di importanti dolori, la radioterapia rappresenta il trattamento più indicato.

In caso inoltre di anemia che non migliora pur in assenza di malattia attiva, l’utilizzo di eritropoietina può aiutare per ridurre la gravità del sintomo e migliorare la qualità di vita del paziente.

Dott. Alberto Mussetti

Specialista Ematologo

s.c. Ematologia – Trapianto di Midollo Osseo Dipartimento di Ematologia ed Onco-ematologia pediatrica Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori

Fonte: National Cancer Institute

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